जॉर्ज लोइज़ौ पीबीपीके विदेशी मुद्रा

जॉर्ज डी लोइज़ौ सार: 2001 में शुरू किए गए जोखिम आकलन के बाद 2,3,7,8-टेट्राक्लोरोडियोबेंजो-पी-डाइऑक्सिन (टीसीडीडी) और पुरुष संतानों के प्रजनन पथ में प्रभावों के मातृ प्रशासन पर कई अध्ययन हुए हैं। समीक्षा पद्धति और प्रमुख तरीकों की विशेषताओं की जांच करने के परिणामों और रिपोर्ट के परिणामों में स्थिरता की तुलना करती है। Gt0.8mug टीसीडीडीकेजी पर मातृत्व खुराक में घातक और वजन घटाने का कारण बनता है, और इन खुराक के स्तरों पर टीसीडीडी के प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष प्रभावों के बीच अंतर करना मुश्किल है। प्रोटीट वजन या एपीडिडायमल शुक्राणुओं पर एलटी 1 मेग टीसीडीडीकेजी (जैसे कि जोखिम मूल्यांकन के लिए आवश्यक खुराक स्तर) की मातृत्व खुराक के सांख्यिकीय प्रभाव, अध्ययन के अल्पसंख्यक में रिपोर्ट किए गए थे। टीसीडीडी के फार्माकोकाइनेटिक्स तीव्र और पुरानी खुराक के बीच और टीसीडीडी के खुराक स्तर के बीच काफी अलग है। शरीर के बोझ के आधार पर, टीसीडीडी के तीव्र और पुरानी खुराक के बीच एकमात्र तुलना अध्ययन में प्रतिकूल प्रभाव पैदा करने के लिए अलग-अलग शक्ति थी। टीसीडीडी के फार्माकोकाइनेटिक्स की समझ और संतानों में प्रतिकूल प्रभावों के संबंध की आवश्यकता है। ये विश्लेषण करता है कि पुरुष संतानों में टीसीडीडी विकास की विषाक्तता की प्रमुख विशेषताओं की पहचान है, और भविष्य की जोखिम मूल्यांकन के लिए डेटा की जरूरतों की पहचान करता है। सार: 1-फ़िनेलेथानोल बनाने के लिए एथिलीनबेन्जेन की शुरुआती हाइड्रोक्सिलेशन के एंजाइम कैनेटीक्स को मानव जिगर माइक्रोस्कोम में निर्धारित किया गया था। व्यक्तिगत cytochrome P450 (सीवाईपी) इस प्रतिक्रिया का उत्प्रेरित रूपों की पहचान चयनात्मक अवरोधकों और यकृत सीवाईपीएस की पुनः संयोजक की तैयारी के माध्यम से की गई। हाइपैटिक माइक्रोसॉम्स में 1-फेनलेथानॉल का उत्पादन एक उच्च आत्मीयता, कम किम, घटक (माध्य किमी 8 माइक्रोएम वी (अधिकतम) 68 9 pmolminmg प्रोटीन एन 6 लीवर) और कम आत्मीयता, उच्च किम, घटक (किमी 391 माइक्रो एम वी) के साथ बायफसिक कैनेटीक्स का प्रदर्शन किया। (अधिकतम) 3039 pmolminmg प्रोटीन एन 6)। डायमिथिथिओकार्बैमेट द्वारा उच्च-आत्मीयता घटक 79-95 (86 मतलब) को हिचकते हैं, और पुनः संयोजक सीवाईपी 2 ई 1 को कम किम (35 माइक्रो एम) के साथ एथिलीनबेन्जेन को मेटाबोलाइज करने के लिए दिखाया गया था, लेकिन कम (अधिकतम) (7 pmolminpmol P450), यह दर्शाता है कि यह isoform उत्प्रेरक उच्च संबंध घटक पुनः संयोजक सीवाईपी 1 ए 2 और सीवाईपी 2 बी 6 ने उच्च-वि (अधिकतम) (क्रमशः 88 और 71 pmolminpmol P450, और उच्च किम (क्रमशः 502 और 21 9 माइक्रो एमएम) का प्रदर्शन किया, जो कम आत्मीयता घटक को उत्प्रेरित करने में उनकी भागीदारी का सुझाव देता है। इस अध्ययन ने यह साबित किया है कि सीआईपी 2 ई 1 मानव जिगर माइक्रोस्कोम में एथिलीनबेन्जेन की उच्च-आत्मीयता साइड चेन हाइड्रोक्सिलेशन के लिए जिम्मेदार प्रमुख एंजाइम है। आबादी में इस एंजाइम की गतिविधि शारीरिक कारकों, आहार में रसायनों या कुछ फार्मास्यूटिकल्स द्वारा प्रेरण या निषेध के कारण अत्यधिक परिवर्तनीय है। यह परिवर्तनशीलता जैविक निगरानी के लिए व्यावसायिक जोखिम सीमाओं और मार्गदर्शन मूल्यों की सेटिंग में सुधार के लिए जोखिम मूल्यांकन प्रक्रिया में शामिल किया जा सकता है। नोट्स: जर्नल अनुच्छेद एआईएमटी 7: आरवीस 8211 ओपन एक्सेस पीबीपीके मॉडलिंग प्लेटफार्म विवरण इस परियोजना का उद्देश्य, आरवीआई को विकसित करना है, जो कि शारीरिक और शारीरिक रूप से आधारित फार्माकोकाइनेटिक (पीबीपीके) की संरचना और प्रदर्शन के विश्लेषण के लिए एक प्रोटोटाइप आवेदन विकसित करना है , ओपन सोर्स सिंटैक्स आर या सी। कुल उद्देश्य का विस्तार, सुधार और अधिक सुविधाओं को प्रदान करना और उन्हें अधिक मजबूत बनाना है उत्पाद विकास और सुरक्षा मूल्यांकन में पीबीपीके मॉडलिंग के बड़े पैमाने पर अपनाने और आवेदन को आलोचना से बाधित किया गया है कि इन मॉडलों में डेटा भूख, संसाधन गहन, जटिल है और उच्च स्तर की गणितीय विशेषज्ञता और प्रोग्रामिंग कौशलों की आवश्यकता होती है। अधिकांश आलोचनाओं को संबोधित किया जा सकता है, जैसा कि प्रोटोटाइप के विकास, सिद्धांत के सबूत, उपयोगकर्ता के अनुकूल वेब आधारित उपकरण जैसे एमईजेन (लोइज़ोउ और हॉग, 2018), पीबीपीके मॉडल कोड की तेजी से पीढ़ी के लिए, और पॉपगेन (मैकनली एट अल। 2018), एक आभासी मानव जनसंख्या जनरेटर दोनों अनुप्रयोगों में विषमता और बीमारी के जैव विज्ञान की समझ के लिए उच्च स्तर के गणितीय विशेषज्ञता और प्रोग्रामिंग कौशलों की ज़रूरत से जोर दिया जाता है जो कि रासायनिक सुरक्षा और जोखिम मूल्यांकन को दबाना चाहिए। इस तरह के उपकरणों के आगे विकास मौजूदा चिंताओं को कम करने और इस शक्तिशाली दृष्टिकोण को सुरक्षा विष-विशेषज्ञों और जोखिम मूल्यांकनकर्ताओं के लिए आसानी से सुलभ बनाने के लिए जारी रहेगा। हालांकि, पीबीपीके मॉडलिंग की अधिक व्यापक अपनाने के लिए सबसे बड़ी बाधा मॉडल चलाने और मॉडल संरचना और आउटपुट का विश्लेषण करने के लिए एक आम, पारदर्शी और स्वतंत्र रूप से ऑडिट करने योग्य, फ्री टू यूज प्लेटफॉर्म की उपलब्धता की संभावना है। इस आवश्यकता के जवाब में पशु परीक्षण (ईपीएए) और स्वास्थ्य और सुरक्षा कार्यकारी (एचएसई) के लिए वैकल्पिक दृष्टिकोण के लिए यूरोपीय साझेदारी ने इन विट्रो और विवो एक्सपोज़र भविष्यवक्ता में उपयोगकर्ता के अनुकूल बनाने के लिए स्वास्थ्य और सुरक्षा प्रयोगशाला (एचएसएल) को वित्त पोषित किया है। इस उपकरण के लिए प्रेरणा पशु परीक्षण के अंतिम पूर्ण प्रतिस्थापन है, जिसके लिए इन्हें विच्रो लक्ष्य ऊतक सांद्रता में मापा गया समरूप मानव मौखिक, त्वचीय या साँस लेना एक्सपोज़र्स की भविष्यवाणी करने की क्षमता की आवश्यकता होती है जो कि केवल पीबीपीके मॉडलिंग दृष्टिकोणों का उपयोग करके प्राप्त किया जा सकता है। इस प्रोजेक्ट का उत्पादन आरवीस, एक प्रोटोटाइप, पीबीपीके की संरचना और प्रदर्शन के विश्लेषण के लिए प्रूफ ऑफ अवधारणा एप्लिकेशन और अन्य मॉडलों, फ्री, ओपन सोर्स सिंटैक्स आर या सी आरवीएस में लिखे गए हैं, वास्तव में, सामान्य प्रयोजन मॉडलिंग प्लेटफॉर्म, न कि इन विट्रो और विवो एक्सपोज़र प्रोजेक्टर में। आरवीएस की सुविधाओं में मॉडलों से लोड करने, चलाने, कल्पना करने और चित्रित करने की क्षमता शामिल है। मॉडल संरचना का विश्लेषण किया जा सकता है पैरामीटर प्राथमिक प्रभाव स्क्रीनिंग और वैश्विक संवेदनशीलता विश्लेषण (जीएसए) और मार्कोव चेन मोंटे कार्लो सिमुलेशन और बायिसियन अनुमान के उपयोग से पैरामीटर आकलन का उपयोग करके। पैरामीटर आकलन सुविधा का उपयोग विरूपणिक लक्ष्य ऊतक सांद्रता में माप के साथ मानव खुराक या जोखिम सांद्रता के पुनर्निर्माण के लिए रिवर्स डॉसइमेट्री करने के लिए किया जाता है। ईपीएए भागीदारों की डेटा सुरक्षा की चिंताओं के जवाब में, आरवीआई को एक विंडोज़ आधारित पीसी या लैपटॉप पर स्थापित करने के लिए डिज़ाइन किया गया था जिससे वेब-आधारित एप्लिकेशन को अपलोड करने की (स्वामित्व) डेटा अपलोड करने की आवश्यकता को अमान्य किया गया था। आरवीएस के और विकास के लिए चार कार्य पैकेज प्रस्तावित किए गए हैं काम संकुल CEFIC की ओर से ECETOC द्वारा आयोजित आरवीएस के प्रोटोटाइप के स्वतंत्र मूल्यांकन द्वारा की गई सिफारिशों पर आधारित है। मूल्यांकन यूरोपीय रसायन एजेंसी (ईसीएचए), यूरोपीय संघ संयुक्त अनुसंधान केंद्र (इटली), अमेरिकी पर्यावरण संरक्षण एजेंसी, अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन, टेक्सास एम्पएम यूनिवर्सिटी, सुमितोमो केमिकल, शैल (नीदरलैंड), फ्राउन्फर आईटीईएम (विशेषज्ञ) द्वारा किया गया था जर्मनी) और वाग्नेनिंगन विश्वविद्यालय (नीदरलैंड)। काम संकुल आरवीएस के विकास के अगले चरण के लिए विषयों का प्रतिनिधित्व करते हैं। थीम को वितरित करने के लिए संबंधित कार्यों को प्रत्येक कार्य पैकेज में समूहीकृत किया जाता है और आरवीस में वर्णित कार्य प्रवाह के अनुरूप होता है, अर्थात् लोड और रन मॉडल, मॉडल की प्रारंभिक जांच का चयन करके और टेक्सिंग मापदंडों के आधार पर प्राथमिक स्क्रीनिंग के बाद और अधिक कम्प्यूटेशनल गहन वैश्विक संवेदनशीलता विश्लेषण और अंत में पैरामीटर अनुमान वे अंतिम उत्पाद प्रदान करने के लिए आवश्यक कार्यों के कालानुक्रमिक अनुक्रम के अनुरूप नहीं हैं, जहां कोई भी कार्य पहले सूचीबद्ध कार्य पूरा होने पर निर्भर है। अनुसंधान योजना के शामिल कार्यों का कालानुक्रमिक अनुक्रम विशिष्ट मील के पत्थर, निर्णय बिंदुओं और समय के लिए अनुभाग में प्रस्तुत किया गया है। कार्य पैकेज 2: संवेदनशीलता विश्लेषण विशेषताओं के लिए सुधार और विस्तार कार्य पैकेज 3: बैच संसाधन संचालन के लिए नई सुविधा कार्य पैकेज 4 सुधारित पैरामीटर आकलन सुविधा टाइमलाइन: जून 2017 नवंबर 2018